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研究人員逆轉基因損傷以治療失明

使用基因編輯工具CRISPR / Cas9,加州大學圣地亞哥分校醫學院和加州大學圣地亞哥分校健康中心Shiley Eye Institute的研究人員與中國同事一起,將突變的桿狀光感受器重新編程為功能性錐狀光感受器,從而逆轉了細胞變性和在兩個視網膜色素變性小鼠模型中恢復視覺功能。

研究結果發表在4月21日的在線《細胞研究》上。

色素性視網膜炎(RP)是由60多個基因的眾多突變引起的一組遺傳性視覺障礙。這些突變會影響眼睛的感光器,視網膜中的特殊細胞會感應并將光圖像轉換為發送到大腦的電信號。有兩種類型:用于夜視和周圍視覺的桿狀細胞,以及提供中央視力(視敏度)和辨別顏色的視錐細胞。人的視網膜通常包含1.2億個桿狀細胞和600萬個視錐細胞。

在全球范圍內,大約有100,000美國人和4,000人中有1人受到RP的感染,棒特異性遺傳突變會導致棒感光細胞功能失調并隨時間而退化。最初的癥狀是周圍視力和夜視力喪失,隨后視力和顏色感知力下降,因為視錐細胞也開始衰竭并死亡。RP沒有治療。最終結果可能是法律失明。

在發表的研究報告中,由高級作者,眼科遺傳學主任,醫學博士,博士學位的張康博士率領的團隊,基因工程醫學研究所的創始理事以及醫學工程學院生物材料與組織工程學的共同主任,均在加州大學圣地亞哥分校醫學院使用CRISPR / Cas9失活一個稱為Nrl的主開關基因和一個稱為Nr2e3的下游轉錄因子。

CRISPR代表簇狀規則間隔的短回文重復序列,可讓研究人員靶向特定的遺傳密碼片段并在精確的位置編輯DNA,從而修飾選定的基因功能。使Nrl或Nr2e3失活重新編程的桿狀細胞變為視錐細胞。

張說:“圓錐細胞不易受到引起RP的基因突變的影響。”“我們的策略是使用基因療法使潛在的突變變得無關緊要,從而保護組織和視力。”

科學家在兩種不同的RP小鼠模型中測試了他們的方法。在這兩種情況下,他們都在視網膜中發現了大量重新編程的視錐細胞并保留了細胞結構。活小鼠中的視桿和視錐受體的視網膜電圖檢查顯示功能得到改善。

張說,由國立衛生研究院下屬的國立眼科研究所吳志堅博士領導的一項近期獨立研究也得出了類似的結論。

研究人員使用腺相關病毒(AAV)進行基因治療,他們說這應該有助于他們更快地將其工作推進人體臨床試驗。張說:“ AAV是一種普通的感冒病毒,已被用于許多成功的基因治療方法中,具有相對良好的安全性。”完成臨床前研究后,可以計劃進行人類臨床試驗。沒有針對RP的治療,因此需求很大且緊迫。此外,我們將突變敏感細胞重編程為突變抗性細胞的方法可能會更廣泛地應用于其他人類疾病,包括癌癥。”

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