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大多數轉移性結直腸癌在診斷前已經擴散

根據斯坦福大學醫學院研究人員對近3000名患者的研究,高達80%的轉移性結直腸癌可能在原始腫瘤超過罌粟種子大小之前擴散到體內的遠處。

識別患有早期結直腸腫瘤的患者可能會幫助醫生確定誰應該接受早期治療,例如全身化療,以殺死遠離腫瘤原始位置的癌細??胞。

“這一發現非常令人驚訝,”斯坦福大學醫學和遺傳學助理教授Christina Curtis博士說。“在本研究中分析的大多數轉移性結直腸癌患者中,癌細胞已經擴散并在原發性腫瘤臨床可檢測之前很久就開始生長。這表明轉移能力在癌癥出生后很早就達到了。與普遍存在的假設相反,即轉移發生在晚期原發性腫瘤晚期,并且對患者分層,治療靶向和早期檢測有影響。“

研究人員和臨床醫生認為,隨著時間的推移,癌癥通過逐漸積累的分子變化獲得轉移的能力。思想認為,這些變化賦予了特定的特征,最終使癌細胞逃離周圍組織,進入血液并在新的地方居住。在這種情況下,轉移如果發生,將是原發癌演變中相對較晚的事件。

柯蒂斯是斯坦福大學癌癥研究所的分子腫瘤委員會的聯合主任,該研究的高級作者將于6月17日在線發表在Nature Genetics上。博士后學者鄭虎博士是第一作者。

癌癥死亡的第二大原因結腸直腸癌是美國男性和女性癌癥死亡的第二大原因。它最常轉移到肝臟。很少,它轉移到大腦,幾乎總是致命的。

導致癌癥的基因組的初始變化稱為驅動突變。司機改變了這種快速啟動結直腸癌是眾所周知的,使其成為了解疾病進展的方式和時間的良好模型。柯蒂斯和她的同事們試圖在逐個患者的基礎上重建何時發生轉移,并通過分析腫瘤基因組數據來確定其驅動因素。

在研究腫瘤活檢時,研究人員將23名患者的原發性腫瘤中的基因突變模式與肝臟或腦轉移模式進行了比較。他們尋找從同一個人獲得的原發性和轉移性癌癥之間的相似性或差異。然后,他們使用這些模式為每位患者的癌癥創造了一種進化樹 - 類似于生物學家可能用來追蹤單一祖先動物物種進化的樹。

研究人員拼湊起來的樹木表明,在21名患者中有17名(原始患者中有兩名被排除在分析之外),轉移性腫瘤僅由一個細胞或一小組基因相似的細胞開始,這些細胞從原發腫瘤早期發展。

“形成轉移的細胞與原發腫瘤的祖先關系比現在的親屬更密切,”柯蒂斯說。“此外,轉移過程中共有早期驅動因素存在于進化樹的'軀干'中,但卻沒有多少其他驅動因素。這表明這些癌癥在其生長過程中很早就獲得了轉移能力。”

為了進一步查明何時發生轉移,Curtis和她的團隊開發了一種計算機程序和統計方法來測量相對于個體患者原發腫瘤大小的轉移擴散時間。他們的分析提供了人類結腸癌早期轉移擴散的第一個定量證據 - 幾乎在他們檢查的所有病例中觀察到的模式。然而,柯蒂斯指出,并非所有結直腸腫瘤都會轉移,并且了解細胞過程以保持癌癥不會擴散到其他器官也很重要。

罪魁禍首:突變的PTPRT柯蒂斯及其同事隨后將他們學到的知識應用于938名轉移性患者和1,813名非轉移性結直腸癌患者,這些患者的病史已知并且其原發性腫瘤已被分析以確定已知癌癥相關基因的遺傳變化。

“我們發現突變的特定組合可以高度預測轉移,”柯蒂斯說。例如,一種名為PTPRT的基因突變與經典結直腸癌驅動基因的突變相結合,幾乎只在轉移性癌癥患者中發現。

以前的研究表明,PTPRT功能的喪失增加了一種名為STAT3的蛋白質的活性,從而增強了細胞的存活。研究人員推測抑制STAT3可能會阻礙腫瘤的生長和轉移。

柯蒂斯和她的同事正在努力研究特定的分子變化是否會使結腸直腸癌轉移的平衡傾向于肝臟或大腦。他們也對其他類型的癌癥進行了類似的分析。

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